Salomatlik birinchi o‘rinda turadigan dunyoni yaratilishi uchun qaratilgan dori-darmonlar. Biz taklif qilayotgan har bir preparat sizga samaradorlik va xavfsizlikni ta’minlash uchun qattiq sifat nazoratidan o‘tadi. Polpharma O‘zbekiston kompaniyasi nafaqat dori- darmonlarni taqdim etadi- biz zamonaviy texnologiyalarni qo‘llagan holda har bir oilaning sog‘ligidan g‘amxo‘rlik qilgan holda sifatli va hammabop preparatlarni yaratamiz.
Респираторная система. Препараты применяемы при кашле и простудных заболеваниях. Экспекторанты, исключая комбинации с подавляющими кашель. Отхаркивающие препараты.
Код АТХ R05CA
Фармакологические свойства:
Мукалтин® представляет собой смесь полисахаридов из травы алтея лекарственного, обладает отхаркивающими свойствами. Благодаря рефлекторной стимуляции усиливает активность мерцательного эпителия и перистальтику дыхательных бронхиол в сочетании с усилением секреции бронхиальных желез. Натрия гидрокарбонат разжижает мокроту и несколько повышает бронхиальную секрецию.
Показания к применению:
Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся
образованием трудноотделяемой мокроты повышенной вязкости:
– обструктивный бронхит
– трахеобронхит
– пневмокониоз
– бронхоэктатическая болезнь
– пневмония
– эмфизема легких
Способ применения и дозы:
Взрослым и детям с 6 лет принимать по 1-2 таблетки перед приемом пищи 3-4 раза в сутки.
Курс лечения обычно составляет 7-14 дней.
Детям можно растворить таблетку препарата в 1/3 стакана теплой воды.
Побочные действия:
– аллергическая реакция в виде кожной сыпи, зуда
– диспепсия, тошнота
Противопоказания:
– повышенная чувствительность к компонентам препарата
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
– детский возраст до 6 лет
Лекарственные взаимодействия:
Мукалтин® можно назначать одновременно с другими препаратами, применяемыми при лечении бронхолегочных заболеваний. Мукалтин® не следует применять одновременно с препаратами, содержащими кодеин и другие противокашлевые лекарственные средства, так как это затрудняет откашливание разжиженной мокроты.
Особые указания:
Беременность и период лактации
Применение во время беременности и лактации возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным или потенциально опасными механизмами
По 10 таблеток в контурную безъячейковую упаковку из бумаги комбинированной четырехслойной или по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной/поливинилденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой.
Контурные безъячейковые упаковки помещают в коробки из картона. В каждую коробку по числу упаковок вкладывают утвержденные инструкции по медицинскому применению на государственном и русском языках.
3 контурные ячейковые упаковки вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. Пачки с упаковками помещают в коробку из картона.
Допускается контурные ячейковые упаковки (без вложения в пачку) вместе с утвержденными инструкциями по медицинскому применению на государственном и русском языках помещать в коробки из картона.
Допускается информацию из утвержденной инструкции по медицинскому применению на государственном и русском языках наносить на упаковку.
Условия хранения:
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек:
Без рецепта
Наименование и страна организации-производителя/упаковщика:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Наименование и страна держателя регистрационного удостоверения:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Пищеварительный тракт и обмен веществ. Препараты способствующие пищеварению, включая ферменты. Ферментные препараты. Мультиферменты (липаза, протеаза и т.д.).
Код АТХ А09АА02
Показания к применению:
Нарушенная экзокринная функция поджелудочной железы, связанная с нарушением пищеварения. Поддержка недостаточной функции поджелудочной железы при муковисцидозе.
Перечень сведений, необходимых до начала применения:
Противопоказания
– гиперчувствительность свиной панкреатин, свиной белок, или к любому из вспомогательных веществ
– острый панкреатит или хронический панкреатит в фазе обострения.
Панкрим® содержит активные ферменты, которые при их высвобождении в полости рта (например, при разжевывании), могут привести к повреждению ее слизистой оболочки с возможным образованием язв. Поэтому Панкрим® необходимо принимать не разжевывая, целиком проглатывая таблетку.
При муковисцидозе в случае превышения необходимой дозы панкреатина возможно развитие стриктур (фиброзной колонопатии) в илеоцекальном отделе и в восходящей части ободочной кишки.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
При приеме Панкрим® может уменьшаться всасывание фолиевой кислоты и железа. Эффект пероральных антидиабетических препаратов акарбозы и миглитола может быть снижен при сопутствующем приеме Панкрим®.
Специальные предупреждения
Вспомогательные вещества
Панкрим® содержит лактозу. Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует.
Во время беременности или лактации
Достаточных данных по применению препарата Панкрим® у беременных женщин нет. Данных относительно воздействия на протекание беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие, полученных в экспериментах на животных, недостаточно. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с этим при беременности и лактации Панкрим® принимать не следует, за исключением тех случаев, когда это является абсолютно необходимым.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Особые меры предосторожности не требуются.
Рекомендации по применению:
Режим дозирования
Доза определяется индивидуально в зависимости от степени нарушения пищеварения. По 1-2 таблетки перед едой. При необходимости дополнительно во время еды принимают еще 2-4 таблетки. Не рекомендуется превышать суточную дозу ферментов, составляющую 15000–20000 ЕД липазы из расчета на кг массы тела.
Метод и путь введения
Для приема внутрь
Таблетки не разжевываются и запивают водой.
Длительность лечения
Продолжительность лечения препаратом Панкрим® зависит от течения болезни и устанавливается лечащим врачом.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы
Возможно усиление побочных действий препарата, дозы намного превышающие терапевтические могут вызвать гиперурикозурию и гиперурикемию.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.
Указание на наличие риска симптомов отмены
Не применимо
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае:
Очень редко
– аллергические реакции немедленного типа
– аллергические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, нарушения со стороны желудка и тошнота) после приема порошка из поджелудочных желез
– у пациентов с муковисцидозом наблюдалось формирование стриктур в илеоцекальной области и восходящей части ободочной кишки после назначения высоких доз порошка из поджелудочных желез
Неизвестно
– у пациентов с муковисцидозом, особенно после приема высоких доз препарата, может увеличиться экскреция мочевой кислоты с мочой.
Поэтому у таких пациентов следует проверять выведение мочевой кислоты с мочой, чтобы не допустить образования камней мочевой кислоты
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения:
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активные вещества: панкреатина 250.000 мг с активностью:
Таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета, овальной формы, со специфическим запахом, с двояковыпуклой поверхностью.
Форма выпуска и упаковка:
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой OPA/AL/PVC и фольги алюминиевой.
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.
Пачки из картона помещают в коробки из картона.
Допускается информацию из утвержденной инструкции по медицинскому применению на казахском и русском языках наносить на пачку.
Допускается контурные ячейковые упаковки (без вложения в пачку из картона) помещать в коробку из картона. В каждую коробку по числу упаковок вкладывают утвержденные инструкции по медицинскому применению на казахском и русском языках.
Срок хранения:
2 года
Не применять по истечении срока годности!
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25о С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек:
Без рецепта
Сведения о производителе:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Номер телефона +7 7252 (610151)
Номер автоответчика +7 7252 (561342)
Адрес электронной почты complaints@santo.kz
Держатель регистрационного удостоверения:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное:
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Полапикс представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Полапикс ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Полапикс не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.
В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.
Фармакокинетика
Абсорбция
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (Cmax) достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) или Cmax апиксабана. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, объем распределения (Vss) – приблизительно 21 л.
Биотрансформация и элиминация
Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, период полувыведения (Т1/2) – около 12 ч. O-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени – изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Показания к применению
Полапикс 2,5 мг и 5 мг
профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как хроническая сердечная недостаточность ФК II-IV по NYHA (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Полапикс 2,5 мг
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет по 5 мг два раза в сутки.
Снижение дозы
Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя следующими факторами риска – возраст 80 лет и старше, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) – составляет по 2,5 мг два раза в сутки.
Терапия должна быть продолжительной.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТО)
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1 ниже.
Таблица 1.
Режим дозирования
Максимальная суточная доза
Лечение ТГВ и ТЭЛА
10 мг два раза в сутки первые 7 дней
20 мг
Затем 5 мг два раза в сутки
10 мг
Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА
2,5 мг два раза в сутки
5 мг
Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.
Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12-24 часов после операции.
При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТО и риска кровотечения после вмешательства.
Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава
Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.
Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава
Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.
Пропуск приема препарата
Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен немедленно принять Полапикс, а затем продолжить прием в режиме два раза в сутки.
Замена препарата
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на Полапикс (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует.
Переход с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Полапикс
При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Полапикс следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием препарата Полапикс, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2,0.
Переход с терапии Полапикс на АВК
При переводе пациентов с терапии препаратом Полапикс на АВК следует продолжать прием препарата Полапикс в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения препарата Полапикс и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы препарата Полапикс. Одновременный прием препарата Полапикс и АВК следует продолжать до достижения значения МНО ≥ 2,0.
Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза и более выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим в данной группе пациентов Полапикс следует применять с осторожностью.
До начала приема препарата Полапикс необходимо провести исследование функции печени.
Пациенты с почечной недостаточностью
в отношении пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью действуют следующие рекомендации: для профилактики ВТЭ после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ) (только для дозировки 2,5 мг), лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) коррекции дозы не требуется;
для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы 2,5 мг два раза в сутки. При отсутствии других критериев снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.
В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) действуют следующие рекомендации:
для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТО), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (тВТО) апиксабан следует принимать с осторожностью;
для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.
В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или находящихся на диализе, прием препарата не рекомендуется этой группе пациентов.
Масса тела
НКФП – коррекции дозы не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы.
Профилактика ВТО и лечение ВТО – коррекции дозы препарата не требуется.
Пол
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты, которым выполняют катетерную абляцию (НКФП)
Пациенты могут продолжать принимать апиксабан во время выполнения катетерной абляции.
Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии
Пациенты с НКФП, которые нуждаются в проведении кардиоверсии, могут начать или продолжать терапию апиксабаном.
У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует рассмотреть возможность исключения тромбоза левого предсердия с помощью визуализационных методов исследования (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)) перед выполнением кардиоверсии в соответствии с общепринятыми медицинскими руководствами.
Пациенты, которые начинают лечение апиксабаном, должны получать препарат в дозе 5 мг два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз) перед выполнением кардиоверсии для обеспечения надлежащего антикоагулянтного эффекта. Режим дозирования необходимо сократить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы препарата.
Если проведение кардиоверсии необходимо раньше, чем 5 доз апиксабана могут быть приняты, следует применять начальную нагрузочную дозу 10 мг, затем 5 мг два раза в сутки. Следует снижать нагрузочную дозу до 5 мг, с последующим режимом дозировки 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Начальная нагрузочная доза должна быть принята не менее чем за 2 часа до начала кардиоверсии.
В отношении всех пациентов, которым выполняют кардиоверсию, перед проведением процедуры необходимо получить подтверждение, что пациент принял апиксабан согласно предписанию. При принятии решений об инициации и продолжительности лечения следует принимать во внимание рекомендации признанных руководств по антикоагулянтной терапии пациентов, проходящих кардиоверсию.
Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
Имеется ограниченный опыт терапии апиксабаном в рекомендуемой дозе для пациентов с НКФП при использовании в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или перенесших ЧКВ после достижения гемостаза.
Метод и путь введения
Для приема внутрь, независимо от приема пищи.
Таблетки Полапикс необходимо проглатывать, запивая водой.
Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки целиком, таблетки Полапикс можно размельчить и суспендировать в воде, или 5% водном растворе декстрозы (5ДВ), или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь. В качестве альтернативы, таблетки Полапикс можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5ДВ и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.
Действующее вещество в размельченных таблетках Полапикс стабильно в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов.
Побочные действия
Препарат может вызывать указанные ниже нежелательные реакции:
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, кровотечения, гематомы, тошнота, закрытая травма.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): тромбоцитопения, кожный зуд, артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровоизлияния и кровотечения после выполнения инвазивных процедур (в том числе гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), кровохарканье, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, мышечное кровоизлияние, алопеция.
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): кровоизлияние в головной мозг†, внутрибрюшное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, забрюшинное кровотечение, кожная сыпь, мультиформная эритема, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, травматическое кровотечение.
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, кровотечения, гематомы, артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), носовое кровотечение, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, гематурия, закрытая травма.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): тромбоцитопения, гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кожный зуд, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), кровоизлияние в головной мозг†, внутрибрюшное кровотечение, кровохарканье, геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, кожная сыпь, алопеция, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства, травматическое кровотечение.
Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10.000): мультиформная эритема.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ)
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, тромбоцитопения, кровотечения, гематомы, носовое кровотечение, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, кожная сыпь, гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, закрытая травма.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кожный зуд, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), кровохарканье, геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, алопеция, мышечное кровоизлияние, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства, травматическое кровотечение.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): кровоизлияние в головной мозг†, кровотечение из дыхательных путей.
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): забрюшинное кровотечение, мультиформная эритема.
† Термин «кровоизлияние в головной мозг» объединяет все виды внутричерепных и внутриспинальных кровотечений (например, геморрагический инсульт в базальном ядре, кровоизлияние в можечок, субдуральное и внутрижелудочковое кровотечения.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата
клинически выраженное активное кровотечение
заболевание печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения
наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском массивного кровотечения, например язва ЖКТ в настоящем или недавнем прошлом, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровотечение, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов
одновременное применение с любым другим антикоагулянтом, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы
беременность
детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax – в 1,6 раза. Не рекомендуется применение препарата Апиксабан у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), повидимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax – в 1,3 раза. Напроксен (является ингибитором P-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,6 и 1,3 раза, соответственно.
Индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина
Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54 % и 42 %, соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, так как при этом эффективность может быть снижена.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП
В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) терапию препаратом Апиксабан можно назначать в сочетании с антиагрегантами.
Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.
Препарат Полапикс следует с осторожностью применять одновременно с НПВП, АСК или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.
Не рекомендуется одновременно применять другие препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.
Комбинирование с другими лекарственными средствами
Не было выявлено значимого взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18%, соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
In vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P- гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P- гликопротеина.
Напроксен
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и Cmax напроксена.
Атенолол
Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.
Особые указания
Применять строго по назначению врача. Прежде чем начать прием препарата Полапикс, следует проконсультироваться со своим врачом или работником аптеки, если:
у пациента риск кровотечений
Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Полапикс, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Полапикс следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.
Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве
пациент принимает другие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз
В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Полапикс с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Полапикс с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина) или НПВП, включая АСК. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с препаратом Полапикс другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.
пациент принимает тромболитические (растворяющие тромбы) средства для лечения острого ишемического инсульта.
Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.
у пациента искусственные клапана сердца
Применение препарата Полапикс для этой группы пациентов не рекомендуется.
у пациента планированы хирургические и инвазивные процедуры
Применение препарата Полапикс следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.
Применение препарата Полапикс следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.
Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.
После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Полапикс следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз. У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Полапикс перед катетерной аблацией.
пациент хочет временно прекращать терапию
Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Полапикс, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и, если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Полапикс, ее следует возобновить как можно скорее.
у пациента лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА
Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Полапикс в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, так как безопасность и эффективность апиксабана не установлены.
у пациента почечная недостаточность
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует применять с осторожностью.
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки.
У пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.
пациент пожилого возраста
С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Полапикс и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.
у пациента малая масса тела
При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.
у пациента печеночная недостаточность
Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ>2×ВГН или общего билирубина ≥1,5×ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат апиксабана следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Полапикс необходимо проверить биохимические показатели функции печени.
пациент принимает ингибиторы цитохрома P450 и ингибиторы P-gp
Не рекомендуется применение препарата Полапикс у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
пациент принимает индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение препарата Полапикс с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %).
Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp:
с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, так как эффективность может быть снижена.
у пациента планированы оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра
Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.
у пациента выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций
При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Полапикс. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства (обезболивание с введением препаратов в канал спинного мозга) врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.
Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.
у пациента антифосфолипидный синдром (аутоиммунное заболевание, которое характеризуется повторяющимися тромбозами и проблемами со стороны репродуктивной системы)
Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Полапикс, не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина I). У этих пациентов применение ППОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К. Эффективность и безопасность апиксабана у пациентов с АФС не установлены.
Лабораторные параметры
Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.
Применение при беременности и период лактации
Беременность
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Лактация
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Полапикс следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.
Фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.
Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами
Апиксабан не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Вспомогательные вещества
Полапикс содержит лактозы моногидрат. В случае непереносимости некоторых сахаров, следует обратиться к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.
Полапикс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку 2,5 мг, 5 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.
Передозировка
Симптомы
При передозировке возрастает риск кровотечений. Не ожидается, что применение гемодиализа (метода внепочечного очищения крови) при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.
Лечение
Антидот не известен. В случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.
Форма выпуска
По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.
По 2 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения
АО «Химфарм»
ул. Рашидова 81, 160019 Шымкент, Республика Казахстан
Производитель
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Полапикс представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Полапикс ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Полапикс не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.
В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.
Фармакокинетика
Абсорбция
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (Cmax) достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) или Cmax апиксабана. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, объем распределения (Vss) – приблизительно 21 л.
Биотрансформация и элиминация
Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, период полувыведения (Т1/2) – около 12 ч. O-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени – изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Показания к применению
Полапикс 2,5 мг и 5 мг
профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как хроническая сердечная недостаточность ФК II-IV по NYHA (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Полапикс 2,5 мг
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет по 5 мг два раза в сутки.
Снижение дозы
Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя следующими факторами риска – возраст 80 лет и старше, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) – составляет по 2,5 мг два раза в сутки.
Терапия должна быть продолжительной.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТО)
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1 ниже.
Таблица 1.
Режим дозирования
Максимальная суточная доза
Лечение ТГВ и ТЭЛА
10 мг два раза в сутки первые 7 дней
20 мг
Затем 5 мг два раза в сутки
10 мг
Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА
2,5 мг два раза в сутки
5 мг
Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.
Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12-24 часов после операции.
При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТО и риска кровотечения после вмешательства.
Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава
Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.
Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава
Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.
Пропуск приема препарата
Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен немедленно принять Полапикс, а затем продолжить прием в режиме два раза в сутки.
Замена препарата
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на Полапикс (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует.
Переход с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Полапикс
При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Полапикс следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием препарата Полапикс, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2,0.
Переход с терапии Полапикс на АВК
При переводе пациентов с терапии препаратом Полапикс на АВК следует продолжать прием препарата Полапикс в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения препарата Полапикс и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы препарата Полапикс. Одновременный прием препарата Полапикс и АВК следует продолжать до достижения значения МНО ≥ 2,0.
Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза и более выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим в данной группе пациентов Полапикс следует применять с осторожностью.
До начала приема препарата Полапикс необходимо провести исследование функции печени.
Пациенты с почечной недостаточностью
в отношении пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью действуют следующие рекомендации: для профилактики ВТЭ после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ) (только для дозировки 2,5 мг), лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) коррекции дозы не требуется;
для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы 2,5 мг два раза в сутки. При отсутствии других критериев снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.
В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) действуют следующие рекомендации:
для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТО), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (тВТО) апиксабан следует принимать с осторожностью;
для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.
В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или находящихся на диализе, прием препарата не рекомендуется этой группе пациентов.
Масса тела
НКФП – коррекции дозы не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы.
Профилактика ВТО и лечение ВТО – коррекции дозы препарата не требуется.
Пол
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты, которым выполняют катетерную абляцию (НКФП)
Пациенты могут продолжать принимать апиксабан во время выполнения катетерной абляции.
Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии
Пациенты с НКФП, которые нуждаются в проведении кардиоверсии, могут начать или продолжать терапию апиксабаном.
У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует рассмотреть возможность исключения тромбоза левого предсердия с помощью визуализационных методов исследования (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)) перед выполнением кардиоверсии в соответствии с общепринятыми медицинскими руководствами.
Пациенты, которые начинают лечение апиксабаном, должны получать препарат в дозе 5 мг два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз) перед выполнением кардиоверсии для обеспечения надлежащего антикоагулянтного эффекта. Режим дозирования необходимо сократить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы препарата.
Если проведение кардиоверсии необходимо раньше, чем 5 доз апиксабана могут быть приняты, следует применять начальную нагрузочную дозу 10 мг, затем 5 мг два раза в сутки. Следует снижать нагрузочную дозу до 5 мг, с последующим режимом дозировки 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Начальная нагрузочная доза должна быть принята не менее чем за 2 часа до начала кардиоверсии.
В отношении всех пациентов, которым выполняют кардиоверсию, перед проведением процедуры необходимо получить подтверждение, что пациент принял апиксабан согласно предписанию. При принятии решений об инициации и продолжительности лечения следует принимать во внимание рекомендации признанных руководств по антикоагулянтной терапии пациентов, проходящих кардиоверсию.
Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
Имеется ограниченный опыт терапии апиксабаном в рекомендуемой дозе для пациентов с НКФП при использовании в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или перенесших ЧКВ после достижения гемостаза.
Метод и путь введения
Для приема внутрь, независимо от приема пищи.
Таблетки Полапикс необходимо проглатывать, запивая водой.
Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки целиком, таблетки Полапикс можно размельчить и суспендировать в воде, или 5% водном растворе декстрозы (5ДВ), или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь. В качестве альтернативы, таблетки Полапикс можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5ДВ и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.
Действующее вещество в размельченных таблетках Полапикс стабильно в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов.
Побочные действия
Препарат может вызывать указанные ниже нежелательные реакции:
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, кровотечения, гематомы, тошнота, закрытая травма.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): тромбоцитопения, кожный зуд, артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровоизлияния и кровотечения после выполнения инвазивных процедур (в том числе гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), кровохарканье, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, мышечное кровоизлияние, алопеция.
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): кровоизлияние в головной мозг†, внутрибрюшное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, забрюшинное кровотечение, кожная сыпь, мультиформная эритема, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, травматическое кровотечение.
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, кровотечения, гематомы, артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), носовое кровотечение, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, гематурия, закрытая травма.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): тромбоцитопения, гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кожный зуд, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), кровоизлияние в головной мозг†, внутрибрюшное кровотечение, кровохарканье, геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, кожная сыпь, алопеция, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства, травматическое кровотечение.
Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10.000): мультиформная эритема.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ)
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, тромбоцитопения, кровотечения, гематомы, носовое кровотечение, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, кожная сыпь, гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, закрытая травма.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кожный зуд, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), кровохарканье, геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, алопеция, мышечное кровоизлияние, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства, травматическое кровотечение.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): кровоизлияние в головной мозг†, кровотечение из дыхательных путей.
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): забрюшинное кровотечение, мультиформная эритема.
† Термин «кровоизлияние в головной мозг» объединяет все виды внутричерепных и внутриспинальных кровотечений (например, геморрагический инсульт в базальном ядре, кровоизлияние в можечок, субдуральное и внутрижелудочковое кровотечения.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата
клинически выраженное активное кровотечение
заболевание печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения
наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском массивного кровотечения, например язва ЖКТ в настоящем или недавнем прошлом, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровотечение, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов
одновременное применение с любым другим антикоагулянтом, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы
беременность
детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax – в 1,6 раза. Не рекомендуется применение препарата Апиксабан у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), повидимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax – в 1,3 раза. Напроксен (является ингибитором P-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,6 и 1,3 раза, соответственно.
Индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина
Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54 % и 42 %, соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, так как при этом эффективность может быть снижена.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП
В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) терапию препаратом Апиксабан можно назначать в сочетании с антиагрегантами.
Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.
Препарат Полапикс следует с осторожностью применять одновременно с НПВП, АСК или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.
Не рекомендуется одновременно применять другие препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.
Комбинирование с другими лекарственными средствами
Не было выявлено значимого взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15% и 18%, соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
In vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P- гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P- гликопротеина.
Напроксен
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и Cmax напроксена.
Атенолол
Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.
Особые указания
Применять строго по назначению врача. Прежде чем начать прием препарата Полапикс, следует проконсультироваться со своим врачом или работником аптеки, если:
у пациента риск кровотечений
Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Полапикс, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Полапикс следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.
Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве
пациент принимает другие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз
В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Полапикс с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Полапикс с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина) или НПВП, включая АСК. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с препаратом Полапикс другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.
пациент принимает тромболитические (растворяющие тромбы) средства для лечения острого ишемического инсульта.
Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.
у пациента искусственные клапана сердца
Применение препарата Полапикс для этой группы пациентов не рекомендуется.
у пациента планированы хирургические и инвазивные процедуры
Применение препарата Полапикс следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.
Применение препарата Полапикс следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.
Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.
После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Полапикс следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз. У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Полапикс перед катетерной аблацией.
пациент хочет временно прекращать терапию
Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Полапикс, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и, если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Полапикс, ее следует возобновить как можно скорее.
у пациента лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА
Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Полапикс в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, так как безопасность и эффективность апиксабана не установлены.
у пациента почечная недостаточность
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует применять с осторожностью.
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки.
У пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.
пациент пожилого возраста
С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Полапикс и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.
у пациента малая масса тела
При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.
у пациента печеночная недостаточность
Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ>2×ВГН или общего билирубина ≥1,5×ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат апиксабана следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Полапикс необходимо проверить биохимические показатели функции печени.
пациент принимает ингибиторы цитохрома P450 и ингибиторы P-gp
Не рекомендуется применение препарата Полапикс у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
пациент принимает индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение препарата Полапикс с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %).
Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp:
с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, так как эффективность может быть снижена.
у пациента планированы оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра
Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.
у пациента выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций
При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Полапикс. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства (обезболивание с введением препаратов в канал спинного мозга) врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.
Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.
у пациента антифосфолипидный синдром (аутоиммунное заболевание, которое характеризуется повторяющимися тромбозами и проблемами со стороны репродуктивной системы)
Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Полапикс, не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина I). У этих пациентов применение ППОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К. Эффективность и безопасность апиксабана у пациентов с АФС не установлены.
Лабораторные параметры
Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.
Применение при беременности и период лактации
Беременность
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Лактация
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Полапикс следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.
Фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.
Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами
Апиксабан не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Вспомогательные вещества
Полапикс содержит лактозы моногидрат. В случае непереносимости некоторых сахаров, следует обратиться к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.
Полапикс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку 2,5 мг, 5 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.
Передозировка
Симптомы
При передозировке возрастает риск кровотечений. Не ожидается, что применение гемодиализа (метода внепочечного очищения крови) при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.
Лечение
Антидот не известен. В случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.
Форма выпуска
По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.
По 2 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения
АО «Химфарм»
ул. Рашидова 81, 160019 Шымкент, Республика Казахстан
Производитель
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Розувастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующего скорость обмена фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат – предшественник холестерина. Основным местом реализации эффекта розувастатина является печень – орган-мишень для осуществления снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП в печени на поверхности клеток, таким образом увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП; препарат также ингибирует синтез ЛПОНП в печени, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакокинетика
Максимальные концентрации розувастатина в плазме достигались приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма invitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является плохим субстратом для метаболических реакций с участием цитохрома P450.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая поглощенное и не поглощенное действующее вещество), а остальная часть выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Геометрическое среднее показателя клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе поглощения розувастатина печенью участвует мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в процессе элиминации розувастатина в печени.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Каких-либо изменений фармакокинетических параметров после приема нескольких суточных доз не отмечалось.
Показания к применению
Лечение гиперхолестеринемии
У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физическая нагрузка, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.
У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете и другим методам снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) либо при нецелесообразности таких методов лечения.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Для профилактики серьезных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с высоким риском развития первого сердечно-сосудистого явления в качестве вспомогательного средства для коррекции других факторов риска.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует продолжать и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, в соответствии с современными общепринятыми руководствами.
Ромазик можно принимать в любое время суток вне зависимости от приема пищи.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не получавших статины, так и для пациентов, перешедших с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Начальную дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом уровня холестерина, риска развития сердечно-сосудистых явлений в будущем, а также потенциального риска развития нежелательных реакций (см. ниже). При необходимости, коррекцию дозы до следующего уровня можно выполнить через 4 недели. Принимая во внимание участившиеся сообщения о нежелательных явлениях, развившихся на фоне приема дозы 40 мг в сравнении с более низкими дозами, возможность конечного титрования до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), которые не достигли терапевтической цели при применении дозы 20 мг и за которыми будет проводиться стандартное наблюдение. При начале лечения препаратом в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
В исследовании снижения риска явлений со стороны сердечно-сосудистой системы применялась доза 20 мг в сутки.
Применение у детей
Лечение детей должно проводиться соответствующими специалистами.
Дети и подростки от 6 до 17 лет (менее II–V по шкале Таннера)
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Лечение детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начинают с дозы 5 мг в день.
Обычная доза для детей от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-10 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 10 мг в данной популяции не изучены.
Обычная доза для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-20 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 20 мг в данной популяции не изучены.
Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
У детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг в сутки.
Рекомендуется начальную дозу от 5 до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, веса и предшествующего применения статинов.
Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.
Таблетки 40 мг не подходят для применения у детей.
Дети младше 6 лет
Безопасность и эффективность использования у детей младше 6 лет не изучена. По этой причине Ромазик не рекомендован для использования в лечении детей младше 6 лет.
Применение у пожилых пациентов
Начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг у пациентов в возрасте >70 лет.
Иная коррекция дозы в связи с возрастом не является необходимой.
Дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). Доза 40 мг противопоказана для применения у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 7 баллов и ниже не наблюдалось увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует учитывать необходимость оценки функции почек. Опыт применения у лиц с индексом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.
Расовая принадлежность
Повышение системной экспозиции наблюдалось у азиатских пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Доза 40 мг противопоказана для применения у таких пациентов.
Генетический полиморфизм
Специфические виды генетических полиморфизмов, как известно, могут привести к увеличению экспозиции розувастатина. Для пациентов, у которых имеются такие специфические типы полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы розувастатина.
Дозировка у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии. Доза 40 мг противопоказана для применения у некоторых из этих пациентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается при одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличивать концентрацию розувастатина в плазме, вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром. При наличии возможности следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, и, в случае необходимости, рассмотреть временное прекращение терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных препаратов с розувастатином является неизбежным, следует тщательно оценить пользу и риски сопутствующего лечения и рассмотреть коррекцию дозы розувастатина.
Далее перечислены побочные эффекты, классифицированные по действию на системы органов с указанием частоты развития. Частота развития определяется следующим образом: очень частые: ≥1/10; частые: ≥1/100 – <1/10; нечастые: ≥1/1000 – <1/100; редкие: ≥1/10000 – <1/1000; очень редкие: <1/10000, частота неизвестна: частоту невозможно рассчитать по имеющимся данным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редкие: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Редкие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
Нарушения со стороны эндокринной системы
Частые: сахарный диабет1
Нарушения психики
Частота неизвестна: депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головная боль, головокружение
Очень редкие: полинейропатия, утрата памяти
Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения
Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: глазная миастения
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: кашель, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: тошнота, боль в животе, запор
Редкие: панкреатит
Частота неизвестна: диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редкие: повышение уровня печеночных трансаминаз
Очень редкие: желтуха, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечастые: зуд, сыпь, крапивница
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона (серьезное расстройство с образованием пузырей на коже, в полости рта, на слизистой глаз и на половых органах), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частые: миалгия
Редкие: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышц
Очень редкие: артралгия
Частота неизвестна: иммунологически опосредованная некротическая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, в некоторых случаях осложненные их разрывом
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редкие: гематурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редкие: гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: астения
Частота неизвестна: отек.
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие гипертонии в анамнезе).
Аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, частота встречаемости нежелательных реакций, связанных с терапией розувастатином, характеризуется зависимостью от дозы.
Эффекты в отношении почек:
Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин. Менее чем у 1% пациентов во время лечения в дозе 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при лечении в дозе 40 мг наблюдались отклонения уровня белка в моче от 0 или следов до ++ или более. При приеме препарата в дозе 20 мг отмечалось незначительное увеличение уровня белка от 0 или следов до +. В большинстве случаев при продолжении терапии протеинурия снижалась или спонтанно исчезала. При анализе данных клинических исследований и опыта пострегистрационного применения, имеющихся на данный момент, не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин, а данные клинических испытаний демонстрируют низкую частоту.
Эффекты в отношении скелетных мышц:
У пациентов, получавших лечение розувастатином во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, отмечались эффекты в отношении скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, сопровождающийся и не сопровождающийся острой почечной недостаточностью. У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими. При увеличении уровня КК (>5хВГН) лечение следует прекратить.
Эффекты в отношении печени:
Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, получающих розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими.
При приеме некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
Сексуальная дисфункция
Редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Частота рабдомиолиза, серьезных явлений со стороны почек и печени (главным образом, повышение уровня печеночных трансаминаз) выше при приеме препарата в дозе 40 мг.
Детская популяция:
В 52-недельном клиническом исследовании у детей и подростков повышение уровня креатинкиназы более 10хВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще, чем у взрослых. По остальным показателям профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходен с таковым у взрослых.
Противопоказания
Розувастатин противопоказан при следующих состояниях:
у пациентов с гиперчувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ
у пациентов с заболеванием печени в активной фазе, включая необъяснимые постоянные повышения сывороточных трансаминаз и любое повышение трансаминаз сыворотки, в 3 раза превышающее верхние границы нормы (ВГН)
у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
у пациентов с миопатией
у пациентов, одновременно получающих циклоспорин
во время беременности и в период лактации, и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:
умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)
гипотиреоз
личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц
токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
злоупотребление алкоголем
ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации в плазме крови
азиатские пациенты
сопутствующее применение фибратов.
Лекарственные взаимодействия
Ингибирование белков-переносчиков: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая переносчик OATP1B1, участвующий в захвате веществ печенью, и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску миопатии.
Циклоспорин: При сопутствующем применении розувастатина и циклоспорина показатели AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов, одновременно получающих циклоспорин.
Одновременное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Ингибиторы протеаз: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может сильно увеличить экспозицию розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместное применение 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 3-кратным и 7-кратным увеличением равновесных показателей AUC и Cmax розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз может рассматриваться после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты: Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к 2-кратному увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина. На основании данных специальных исследований взаимодействий, значимые фармакокинетические взаимодействия с фенофибратами не ожидаются, однако могут происходить фармакодинамические взаимодействия.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы; вероятно это связано с тем, что они могут вызывать миопатию при отдельном применении. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов. Эти пациенты также должны начинать лечение с дозы 5 мг.
Эзетимиб: Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг привело к 1,2-кратному увеличению показателя AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Тем не менее, нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которые могут приводить к нежелательным эффектам.
Антациды: Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался при приеме антацида через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к 20%-ному снижению AUC и 30%-ному снижению Cmax розувастатина. Это взаимодействие может быть связано с увеличением сократительной способности кишечника, вызванной эритромицином.
Тикагрелор: Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя правильный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, увеличению КФК (креатинфосфокиназы) и рабдомиолизу.
Ферменты цитохрома P450: Результаты исследований invitro и invivo показали, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является неподходящим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, лекарственные взаимодействия в результате опосредованного цитохромом Р450 метаболизма не ожидаются.Не наблюдается клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 1): При необходимости одновременного применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при применении дозы 40 мг в сутки без взаимодействующих лекарственных препаратов, например, 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (1,9-кратное увеличение) или 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавира/ ритонавира (3,1-кратное увеличение).
Таблица 1 Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения интенсивности) по данным опубликованных клинических исследований
Схема применения взаимодействующего препарата
Схема применения розувастатина
Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75-200 мг два раза в сутки, 6 месяцев
10 мг один раз в сутки, 10 дней
7,1-кратное
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
3,8-кратное
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
3,1-кратное
Велпатасвир 150 мг один раз в сутки
10 мг, однократная доза
2,7-кратное
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
2,6-кратное
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
2,3-кратное
Глецапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней
5 мг один раз в сутки, 7 дней
2,2-кратное
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней
20 мг один раз в сутки, 7 дней
2,1-кратное
Клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг и затем в дозе 75 мг один раз в сутки
20 мг, однократная доза
2-кратное
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
1,9-кратное
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 10 дней
10 мг, однократная доза
1,6-кратное
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней
10 мг 1 раз в сутки, 7 дней
1,5-кратное
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
1,4-кратное
Дронедарон 400 мг два раза в сутки
Данные отсутствуют
1,4-кратное
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
1,4-кратное **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, 14 дней
1,2-кратное **
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
«
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней
40 мг, 7 дней
«
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
«
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней
10 мг, 7 дней
«
Рифампин 450 мг один раз в сутки, 7 дней
20 мг, однократная доза
«
Кетоконазол 200 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
«
Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней
80 мг, однократная доза
«
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
20% ¯
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней
20 мг, однократная доза
47% ¯
* Данные, указывающие на х-кратное изменение, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией розувастатином. Данные, приведенные в виде процентных изменений, представляют собой процентное различие по сравнению с монотерапией розувастатином. Увеличение обозначается как “”, отсутствие изменений обозначается как “«”, уменьшение обозначается как “¯”. ** Некоторые исследования взаимодействий были проведены с применением различных доз розувастатина, в таблице показаны наиболее значимые соотношения.
Влияние розувастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты
Антагонисты витамина К: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или повышение дозы розувастатинау пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты группы кумарина), может привести к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Прекращение лечения или уменьшение дозы розувастатинаможет привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно проводить соответствующий мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Данное повышение уровней в плазме следует учитывать при выборе дозировки перорального контрацептива. Отсутствуют фармакокинетические данные у пациентов, получающих сопутствующую терапию розувастатином и ЗГТ, поэтому подобный эффект не может быть исключен. Однако данное сочетание широко применялось у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилось.
Другие лекарственные препараты:
Дигоксин: На основании данных специальных исследований взаимодействий, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота
Лекарственные взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не изучались. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может возрастать при совместном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим или тем и другим) все еще неизвестен. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.
У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение розувастатином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой.
Применение у детей
Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов. Интенсивность взаимодействий у детей не изучалась.
Особые указания
Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения ранее существовавшей миастении гравис или глазной формы миастении. В случае ухудшения симптомов, применение препарата Ромазик следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того же или другого статина.
Эффекты в отношении почек
Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в частности дозу 40 мг, и была преходящей или наблюдалась периодически в большинстве случаев. Протеинурия не была предвестником развития острой или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных явлений со стороны почек в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг. Следует учитывать необходимость проведения оценки функции почек в ходе рутинного наблюдения за пациентами, получающими дозу 40 мг.
Эффекты в отношении скелетных мышц
Эффекты со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз были зарегистрированы при применении розувастатина у пациентов при применении всех уровней доз и, в частности дозы > 20 мг.
Очень редкие случаи рабдомиолиза были зарегистрированы при применении эзетимиба в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия, и применять препараты в комбинации следует с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза, связанных с розувастатином в пострегистрационном периоде, была выше при применении дозы 40 мг.
Определение уровня креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после тяжелой физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин повышения КК, поскольку это может затруднять интерпретацию результата. Если уровни КК значительно повышены на исходном уровне (> 5xВГН), следует выполнить подтверждающий тест в течение 5-7 дней. Если повторный тест подтверждает исходный уровень КК> 5xВГН, начинать лечение не следует.
До лечения
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:
нарушение функции почек
гипотиреоз
личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц
токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
злоупотребление алкоголем
возраст старше 70 лет
ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации препарата в плазме
сопутствующее применение фибратов.
У подобных пациентов риск лечения следует оценивать с учетом возможной пользы; кроме того, рекомендуется клинический мониторинг. Если уровень КК существенно повышен на исходном уровне (> 5xВГН), лечение начинать не следует.
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о появлении необъяснимых болей в мышцах, слабости или судорог, особенно если они сочетаются с недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КК. Терапию следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5xВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5хВГН). Если симптомы разрешились и уровни КК восстановились до нормальных, следует рассмотреть возобновление лечения розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе на фоне тщательного мониторинга. У пациентов, у которых не наблюдается симптомов, рутинный мониторинг уровня КК не является необходимым. Отмечались очень редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически, ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами.
В клинических испытаниях не было выявлено свидетельств усиления эффектов со стороны скелетных мышц у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Тем не менее, увеличение числа случаев миозита и миопатии было отмечено у пациентов, получающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролиды. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при применении одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому, применение комбинации розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Пользу от дальнейших изменений уровней липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует тщательно оценить относительно потенциальных рисков применения таких комбинаций. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов.
Розувастатин не следует применять у любых пациентов с острым серьезным состоянием, свидетельствующим о наличии миопатии или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, крупное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Эффекты со стороны печени
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, которые употребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется определять показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения. Лечение розувастатином должно быть прекращено или доза должна быть уменьшена в случае, если уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота случаев серьезных явлений со стороны печени (в основном повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, связанной с гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует провести лечение основного заболевания до начала терапии розувастатином.
Расовая принадлежность
Фармакокинетические исследования показали увеличение экспозиции у азиатских пациентов по сравнению с представителями европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы
Увеличение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Во время начала лечения розувастатином и при увеличении его дозы у пациентов, получающих ингибиторы протеаз, следует оценивать пользу гиполипидемического эффекта розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, и возможное увеличение концентраций розувастатина в плазме. Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если не была проведена коррекция дозы розувастатина.
Фузидовая кислота
Препарат Ромазик нельзя назначать совместно с системными лекарственными формами фузидовой кислоты или в пределах 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение статином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих комбинированное лечение фузидовой кислотой и статинами. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например – для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения препарата Ромазик и фузидовой кислоты необходимо оценивать только на индивидуальной основе и при тщательном медицинском наблюдении.
Интерстициальное заболевание легких
Отдельные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если возникает подозрение на наличие интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что препараты класса статинов повышают содержание глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем это может привести к уровню гипергликемии, который может считаться формальным случаем диабета. Однако этот риск компенсируются снижением сосудистого риска при применении статинов, и поэтому не является причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия) подлежат тщательному клиническому и биохимическому мониторингу в соответствии с национальными стандартами.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Кожные нежелательные реакции тяжелой степени
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), были зарегистрированы в связи с лечением розувастатином. Прекратите применение препарата и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если заметите какие-либо из симптомов, описанных в разделе «Побочные действия».
Детская популяция
Оценка линейного роста (высоты), веса, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных признаков полового созревания по шкале Таннера у детей от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничена двухлетним периодом. После двух лет лечения в рамках исследования не выявлено влияния препарата на рост, вес, ИМТ или половое созревание.
В клиническом исследовании с участием детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, в сравнении с данными клинических исследований у взрослых чаще наблюдалось более чем 10-кратное превышение верхней границы нормы уровня креатинкиназы, а также мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности.
Нарушение переносимости лактозы
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
следует хранить в недоступном для детей месте.
Передозировка
В случае передозировки специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки показано симптоматическое лечение и поддерживающая терапия по мере необходимости. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Форма выпуска
Блистеры по 10 таблеток из Ал/ОПА/Ал/ПВХ. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Препарат не следует применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпуск по рецепту.
Название и адрес изготовителя
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АO
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан:
Розувастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующего скорость обмена фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат – предшественник холестерина. Основным местом реализации эффекта розувастатина является печень – орган-мишень для осуществления снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП в печени на поверхности клеток, таким образом увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП; препарат также ингибирует синтез ЛПОНП в печени, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакокинетика
Максимальные концентрации розувастатина в плазме достигались приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма invitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является плохим субстратом для метаболических реакций с участием цитохрома P450.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая поглощенное и не поглощенное действующее вещество), а остальная часть выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Геометрическое среднее показателя клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе поглощения розувастатина печенью участвует мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в процессе элиминации розувастатина в печени.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Каких-либо изменений фармакокинетических параметров после приема нескольких суточных доз не отмечалось.
Показания к применению
Лечение гиперхолестеринемии
У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физическая нагрузка, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.
У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете и другим методам снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) либо при нецелесообразности таких методов лечения.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Для профилактики серьезных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с высоким риском развития первого сердечно-сосудистого явления в качестве вспомогательного средства для коррекции других факторов риска.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует продолжать и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, в соответствии с современными общепринятыми руководствами.
Ромазик можно принимать в любое время суток вне зависимости от приема пищи.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не получавших статины, так и для пациентов, перешедших с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Начальную дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом уровня холестерина, риска развития сердечно-сосудистых явлений в будущем, а также потенциального риска развития нежелательных реакций (см. ниже). При необходимости, коррекцию дозы до следующего уровня можно выполнить через 4 недели. Принимая во внимание участившиеся сообщения о нежелательных явлениях, развившихся на фоне приема дозы 40 мг в сравнении с более низкими дозами, возможность конечного титрования до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), которые не достигли терапевтической цели при применении дозы 20 мг и за которыми будет проводиться стандартное наблюдение. При начале лечения препаратом в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
В исследовании снижения риска явлений со стороны сердечно-сосудистой системы применялась доза 20 мг в сутки.
Применение у детей
Лечение детей должно проводиться соответствующими специалистами.
Дети и подростки от 6 до 17 лет (менее II–V по шкале Таннера)
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Лечение детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начинают с дозы 5 мг в день.
Обычная доза для детей от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-10 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 10 мг в данной популяции не изучены.
Обычная доза для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-20 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 20 мг в данной популяции не изучены.
Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
У детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг в сутки.
Рекомендуется начальную дозу от 5 до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, веса и предшествующего применения статинов.
Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.
Таблетки 40 мг не подходят для применения у детей.
Дети младше 6 лет
Безопасность и эффективность использования у детей младше 6 лет не изучена. По этой причине Ромазик не рекомендован для использования в лечении детей младше 6 лет.
Применение у пожилых пациентов
Начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг у пациентов в возрасте >70 лет.
Иная коррекция дозы в связи с возрастом не является необходимой.
Дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). Доза 40 мг противопоказана для применения у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 7 баллов и ниже не наблюдалось увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует учитывать необходимость оценки функции почек. Опыт применения у лиц с индексом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.
Расовая принадлежность
Повышение системной экспозиции наблюдалось у азиатских пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Доза 40 мг противопоказана для применения у таких пациентов.
Генетический полиморфизм
Специфические виды генетических полиморфизмов, как известно, могут привести к увеличению экспозиции розувастатина. Для пациентов, у которых имеются такие специфические типы полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы розувастатина.
Дозировка у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии. Доза 40 мг противопоказана для применения у некоторых из этих пациентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается при одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличивать концентрацию розувастатина в плазме, вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром. При наличии возможности следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, и, в случае необходимости, рассмотреть временное прекращение терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных препаратов с розувастатином является неизбежным, следует тщательно оценить пользу и риски сопутствующего лечения и рассмотреть коррекцию дозы розувастатина.
Далее перечислены побочные эффекты, классифицированные по действию на системы органов с указанием частоты развития. Частота развития определяется следующим образом: очень частые: ≥1/10; частые: ≥1/100 – <1/10; нечастые: ≥1/1000 – <1/100; редкие: ≥1/10000 – <1/1000; очень редкие: <1/10000, частота неизвестна: частоту невозможно рассчитать по имеющимся данным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редкие: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Редкие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
Нарушения со стороны эндокринной системы
Частые: сахарный диабет1
Нарушения психики
Частота неизвестна: депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головная боль, головокружение
Очень редкие: полинейропатия, утрата памяти
Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения
Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: глазная миастения
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: кашель, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: тошнота, боль в животе, запор
Редкие: панкреатит
Частота неизвестна: диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редкие: повышение уровня печеночных трансаминаз
Очень редкие: желтуха, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечастые: зуд, сыпь, крапивница
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона (серьезное расстройство с образованием пузырей на коже, в полости рта, на слизистой глаз и на половых органах), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частые: миалгия
Редкие: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышц
Очень редкие: артралгия
Частота неизвестна: иммунологически опосредованная некротическая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, в некоторых случаях осложненные их разрывом
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редкие: гематурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редкие: гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: астения
Частота неизвестна: отек.
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие гипертонии в анамнезе).
Аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, частота встречаемости нежелательных реакций, связанных с терапией розувастатином, характеризуется зависимостью от дозы.
Эффекты в отношении почек:
Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин. Менее чем у 1% пациентов во время лечения в дозе 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при лечении в дозе 40 мг наблюдались отклонения уровня белка в моче от 0 или следов до ++ или более. При приеме препарата в дозе 20 мг отмечалось незначительное увеличение уровня белка от 0 или следов до +. В большинстве случаев при продолжении терапии протеинурия снижалась или спонтанно исчезала. При анализе данных клинических исследований и опыта пострегистрационного применения, имеющихся на данный момент, не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин, а данные клинических испытаний демонстрируют низкую частоту.
Эффекты в отношении скелетных мышц:
У пациентов, получавших лечение розувастатином во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, отмечались эффекты в отношении скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, сопровождающийся и не сопровождающийся острой почечной недостаточностью. У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими. При увеличении уровня КК (>5хВГН) лечение следует прекратить.
Эффекты в отношении печени:
Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, получающих розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими.
При приеме некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
Сексуальная дисфункция
Редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Частота рабдомиолиза, серьезных явлений со стороны почек и печени (главным образом, повышение уровня печеночных трансаминаз) выше при приеме препарата в дозе 40 мг.
Детская популяция:
В 52-недельном клиническом исследовании у детей и подростков повышение уровня креатинкиназы более 10хВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще, чем у взрослых. По остальным показателям профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходен с таковым у взрослых.
Противопоказания
Розувастатин противопоказан при следующих состояниях:
у пациентов с гиперчувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ
у пациентов с заболеванием печени в активной фазе, включая необъяснимые постоянные повышения сывороточных трансаминаз и любое повышение трансаминаз сыворотки, в 3 раза превышающее верхние границы нормы (ВГН)
у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
у пациентов с миопатией
у пациентов, одновременно получающих циклоспорин
во время беременности и в период лактации, и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:
умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)
гипотиреоз
личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц
токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
злоупотребление алкоголем
ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации в плазме крови
азиатские пациенты
сопутствующее применение фибратов.
Лекарственные взаимодействия
Ингибирование белков-переносчиков: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая переносчик OATP1B1, участвующий в захвате веществ печенью, и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску миопатии.
Циклоспорин: При сопутствующем применении розувастатина и циклоспорина показатели AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов, одновременно получающих циклоспорин.
Одновременное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Ингибиторы протеаз: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может сильно увеличить экспозицию розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместное применение 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 3-кратным и 7-кратным увеличением равновесных показателей AUC и Cmax розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз может рассматриваться после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты: Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к 2-кратному увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина. На основании данных специальных исследований взаимодействий, значимые фармакокинетические взаимодействия с фенофибратами не ожидаются, однако могут происходить фармакодинамические взаимодействия.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы; вероятно это связано с тем, что они могут вызывать миопатию при отдельном применении. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов. Эти пациенты также должны начинать лечение с дозы 5 мг.
Эзетимиб: Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг привело к 1,2-кратному увеличению показателя AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Тем не менее, нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которые могут приводить к нежелательным эффектам.
Антациды: Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался при приеме антацида через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к 20%-ному снижению AUC и 30%-ному снижению Cmax розувастатина. Это взаимодействие может быть связано с увеличением сократительной способности кишечника, вызванной эритромицином.
Тикагрелор: Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя правильный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, увеличению КФК (креатинфосфокиназы) и рабдомиолизу.
Ферменты цитохрома P450: Результаты исследований invitro и invivo показали, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является неподходящим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, лекарственные взаимодействия в результате опосредованного цитохромом Р450 метаболизма не ожидаются.Не наблюдается клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 1): При необходимости одновременного применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при применении дозы 40 мг в сутки без взаимодействующих лекарственных препаратов, например, 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (1,9-кратное увеличение) или 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавира/ ритонавира (3,1-кратное увеличение).
Таблица 1 Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения интенсивности) по данным опубликованных клинических исследований
Схема применения взаимодействующего препарата
Схема применения розувастатина
Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75-200 мг два раза в сутки, 6 месяцев
10 мг один раз в сутки, 10 дней
7,1-кратное
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
3,8-кратное
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
3,1-кратное
Велпатасвир 150 мг один раз в сутки
10 мг, однократная доза
2,7-кратное
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
2,6-кратное
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
2,3-кратное
Глецапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней
5 мг один раз в сутки, 7 дней
2,2-кратное
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней
20 мг один раз в сутки, 7 дней
2,1-кратное
Клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг и затем в дозе 75 мг один раз в сутки
20 мг, однократная доза
2-кратное
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
1,9-кратное
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 10 дней
10 мг, однократная доза
1,6-кратное
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней
10 мг 1 раз в сутки, 7 дней
1,5-кратное
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
1,4-кратное
Дронедарон 400 мг два раза в сутки
Данные отсутствуют
1,4-кратное
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
1,4-кратное **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, 14 дней
1,2-кратное **
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
«
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней
40 мг, 7 дней
«
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
«
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней
10 мг, 7 дней
«
Рифампин 450 мг один раз в сутки, 7 дней
20 мг, однократная доза
«
Кетоконазол 200 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
«
Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней
80 мг, однократная доза
«
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
20% ¯
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней
20 мг, однократная доза
47% ¯
* Данные, указывающие на х-кратное изменение, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией розувастатином. Данные, приведенные в виде процентных изменений, представляют собой процентное различие по сравнению с монотерапией розувастатином. Увеличение обозначается как “”, отсутствие изменений обозначается как “«”, уменьшение обозначается как “¯”. ** Некоторые исследования взаимодействий были проведены с применением различных доз розувастатина, в таблице показаны наиболее значимые соотношения.
Влияние розувастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты
Антагонисты витамина К: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или повышение дозы розувастатинау пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты группы кумарина), может привести к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Прекращение лечения или уменьшение дозы розувастатинаможет привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно проводить соответствующий мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Данное повышение уровней в плазме следует учитывать при выборе дозировки перорального контрацептива. Отсутствуют фармакокинетические данные у пациентов, получающих сопутствующую терапию розувастатином и ЗГТ, поэтому подобный эффект не может быть исключен. Однако данное сочетание широко применялось у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилось.
Другие лекарственные препараты:
Дигоксин: На основании данных специальных исследований взаимодействий, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота
Лекарственные взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не изучались. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может возрастать при совместном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим или тем и другим) все еще неизвестен. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.
У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение розувастатином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой.
Применение у детей
Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов. Интенсивность взаимодействий у детей не изучалась.
Особые указания
Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения ранее существовавшей миастении гравис или глазной формы миастении. В случае ухудшения симптомов, применение препарата Ромазик следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того же или другого статина.
Эффекты в отношении почек
Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в частности дозу 40 мг, и была преходящей или наблюдалась периодически в большинстве случаев. Протеинурия не была предвестником развития острой или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных явлений со стороны почек в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг. Следует учитывать необходимость проведения оценки функции почек в ходе рутинного наблюдения за пациентами, получающими дозу 40 мг.
Эффекты в отношении скелетных мышц
Эффекты со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз были зарегистрированы при применении розувастатина у пациентов при применении всех уровней доз и, в частности дозы > 20 мг.
Очень редкие случаи рабдомиолиза были зарегистрированы при применении эзетимиба в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия, и применять препараты в комбинации следует с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза, связанных с розувастатином в пострегистрационном периоде, была выше при применении дозы 40 мг.
Определение уровня креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после тяжелой физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин повышения КК, поскольку это может затруднять интерпретацию результата. Если уровни КК значительно повышены на исходном уровне (> 5xВГН), следует выполнить подтверждающий тест в течение 5-7 дней. Если повторный тест подтверждает исходный уровень КК> 5xВГН, начинать лечение не следует.
До лечения
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:
нарушение функции почек
гипотиреоз
личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц
токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
злоупотребление алкоголем
возраст старше 70 лет
ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации препарата в плазме
сопутствующее применение фибратов.
У подобных пациентов риск лечения следует оценивать с учетом возможной пользы; кроме того, рекомендуется клинический мониторинг. Если уровень КК существенно повышен на исходном уровне (> 5xВГН), лечение начинать не следует.
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о появлении необъяснимых болей в мышцах, слабости или судорог, особенно если они сочетаются с недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КК. Терапию следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5xВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5хВГН). Если симптомы разрешились и уровни КК восстановились до нормальных, следует рассмотреть возобновление лечения розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе на фоне тщательного мониторинга. У пациентов, у которых не наблюдается симптомов, рутинный мониторинг уровня КК не является необходимым. Отмечались очень редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически, ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами.
В клинических испытаниях не было выявлено свидетельств усиления эффектов со стороны скелетных мышц у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Тем не менее, увеличение числа случаев миозита и миопатии было отмечено у пациентов, получающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролиды. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при применении одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому, применение комбинации розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Пользу от дальнейших изменений уровней липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует тщательно оценить относительно потенциальных рисков применения таких комбинаций. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов.
Розувастатин не следует применять у любых пациентов с острым серьезным состоянием, свидетельствующим о наличии миопатии или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, крупное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Эффекты со стороны печени
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, которые употребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется определять показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения. Лечение розувастатином должно быть прекращено или доза должна быть уменьшена в случае, если уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота случаев серьезных явлений со стороны печени (в основном повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, связанной с гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует провести лечение основного заболевания до начала терапии розувастатином.
Расовая принадлежность
Фармакокинетические исследования показали увеличение экспозиции у азиатских пациентов по сравнению с представителями европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы
Увеличение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Во время начала лечения розувастатином и при увеличении его дозы у пациентов, получающих ингибиторы протеаз, следует оценивать пользу гиполипидемического эффекта розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, и возможное увеличение концентраций розувастатина в плазме. Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если не была проведена коррекция дозы розувастатина.
Фузидовая кислота
Препарат Ромазик нельзя назначать совместно с системными лекарственными формами фузидовой кислоты или в пределах 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение статином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих комбинированное лечение фузидовой кислотой и статинами. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например – для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения препарата Ромазик и фузидовой кислоты необходимо оценивать только на индивидуальной основе и при тщательном медицинском наблюдении.
Интерстициальное заболевание легких
Отдельные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если возникает подозрение на наличие интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что препараты класса статинов повышают содержание глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем это может привести к уровню гипергликемии, который может считаться формальным случаем диабета. Однако этот риск компенсируются снижением сосудистого риска при применении статинов, и поэтому не является причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия) подлежат тщательному клиническому и биохимическому мониторингу в соответствии с национальными стандартами.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Кожные нежелательные реакции тяжелой степени
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), были зарегистрированы в связи с лечением розувастатином. Прекратите применение препарата и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если заметите какие-либо из симптомов, описанных в разделе «Побочные действия».
Детская популяция
Оценка линейного роста (высоты), веса, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных признаков полового созревания по шкале Таннера у детей от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничена двухлетним периодом. После двух лет лечения в рамках исследования не выявлено влияния препарата на рост, вес, ИМТ или половое созревание.
В клиническом исследовании с участием детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, в сравнении с данными клинических исследований у взрослых чаще наблюдалось более чем 10-кратное превышение верхней границы нормы уровня креатинкиназы, а также мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности.
Нарушение переносимости лактозы
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
следует хранить в недоступном для детей месте.
Передозировка
В случае передозировки специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки показано симптоматическое лечение и поддерживающая терапия по мере необходимости. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Форма выпуска
Блистеры по 10 таблеток из Ал/ОПА/Ал/ПВХ. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Препарат не следует применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпуск по рецепту.
Название и адрес изготовителя
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АO
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан:
Представительство «Польфарма» АО,
г. Ташкент, ул. Фидокор, 32
Тел.: +99871 107 55 99
Автоответчик: +99871 205 10 48
Адрес электронной почты: info.uzbekistan@santo.uzФармакотерапевтическая группа: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Код АТХ: C10AA07
Фармакологические свойства
Розувастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующего скорость обмена фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат – предшественник холестерина. Основным местом реализации эффекта розувастатина является печень – орган-мишень для осуществления снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП в печени на поверхности клеток, таким образом увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП; препарат также ингибирует синтез ЛПОНП в печени, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакокинетика
Максимальные концентрации розувастатина в плазме достигались приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма invitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является плохим субстратом для метаболических реакций с участием цитохрома P450.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая поглощенное и не поглощенное действующее вещество), а остальная часть выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Геометрическое среднее показателя клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе поглощения розувастатина печенью участвует мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в процессе элиминации розувастатина в печени.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Каких-либо изменений фармакокинетических параметров после приема нескольких суточных доз не отмечалось.
Показания к применению
Лечение гиперхолестеринемии
У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физическая нагрузка, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.
У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете и другим методам снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) либо при нецелесообразности таких методов лечения.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Для профилактики серьезных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с высоким риском развития первого сердечно-сосудистого явления в качестве вспомогательного средства для коррекции других факторов риска.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует продолжать и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, в соответствии с современными общепринятыми руководствами.
Ромазик можно принимать в любое время суток вне зависимости от приема пищи.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не получавших статины, так и для пациентов, перешедших с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Начальную дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом уровня холестерина, риска развития сердечно-сосудистых явлений в будущем, а также потенциального риска развития нежелательных реакций (см. ниже). При необходимости, коррекцию дозы до следующего уровня можно выполнить через 4 недели. Принимая во внимание участившиеся сообщения о нежелательных явлениях, развившихся на фоне приема дозы 40 мг в сравнении с более низкими дозами, возможность конечного титрования до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), которые не достигли терапевтической цели при применении дозы 20 мг и за которыми будет проводиться стандартное наблюдение. При начале лечения препаратом в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
В исследовании снижения риска явлений со стороны сердечно-сосудистой системы применялась доза 20 мг в сутки.
Применение у детей
Лечение детей должно проводиться соответствующими специалистами.
Дети и подростки от 6 до 17 лет (менее II–V по шкале Таннера)
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Лечение детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начинают с дозы 5 мг в день.
Обычная доза для детей от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-10 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 10 мг в данной популяции не изучены.
Обычная доза для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-20 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 20 мг в данной популяции не изучены.
Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
У детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг в сутки.
Рекомендуется начальную дозу от 5 до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, веса и предшествующего применения статинов.
Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.
Таблетки 40 мг не подходят для применения у детей.
Дети младше 6 лет
Безопасность и эффективность использования у детей младше 6 лет не изучена. По этой причине Ромазик не рекомендован для использования в лечении детей младше 6 лет.
Применение у пожилых пациентов
Начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг у пациентов в возрасте >70 лет.
Иная коррекция дозы в связи с возрастом не является необходимой.
Дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). Доза 40 мг противопоказана для применения у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 7 баллов и ниже не наблюдалось увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует учитывать необходимость оценки функции почек. Опыт применения у лиц с индексом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.
Расовая принадлежность
Повышение системной экспозиции наблюдалось у азиатских пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Доза 40 мг противопоказана для применения у таких пациентов.
Генетический полиморфизм
Специфические виды генетических полиморфизмов, как известно, могут привести к увеличению экспозиции розувастатина. Для пациентов, у которых имеются такие специфические типы полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы розувастатина.
Дозировка у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии. Доза 40 мг противопоказана для применения у некоторых из этих пациентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается при одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличивать концентрацию розувастатина в плазме, вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром. При наличии возможности следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, и, в случае необходимости, рассмотреть временное прекращение терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных препаратов с розувастатином является неизбежным, следует тщательно оценить пользу и риски сопутствующего лечения и рассмотреть коррекцию дозы розувастатина.
Далее перечислены побочные эффекты, классифицированные по действию на системы органов с указанием частоты развития. Частота развития определяется следующим образом: очень частые: ≥1/10; частые: ≥1/100 – <1/10; нечастые: ≥1/1000 – <1/100; редкие: ≥1/10000 – <1/1000; очень редкие: <1/10000, частота неизвестна: частоту невозможно рассчитать по имеющимся данным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редкие: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Редкие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
Нарушения со стороны эндокринной системы
Частые: сахарный диабет1
Нарушения психики
Частота неизвестна: депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головная боль, головокружение
Очень редкие: полинейропатия, утрата памяти
Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения
Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: глазная миастения
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: кашель, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: тошнота, боль в животе, запор
Редкие: панкреатит
Частота неизвестна: диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редкие: повышение уровня печеночных трансаминаз
Очень редкие: желтуха, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечастые: зуд, сыпь, крапивница
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона (серьезное расстройство с образованием пузырей на коже, в полости рта, на слизистой глаз и на половых органах), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частые: миалгия
Редкие: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышц
Очень редкие: артралгия
Частота неизвестна: иммунологически опосредованная некротическая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, в некоторых случаях осложненные их разрывом
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редкие: гематурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редкие: гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: астения
Частота неизвестна: отек.
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие гипертонии в анамнезе).
Аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, частота встречаемости нежелательных реакций, связанных с терапией розувастатином, характеризуется зависимостью от дозы.
Эффекты в отношении почек:
Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин. Менее чем у 1% пациентов во время лечения в дозе 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при лечении в дозе 40 мг наблюдались отклонения уровня белка в моче от 0 или следов до ++ или более. При приеме препарата в дозе 20 мг отмечалось незначительное увеличение уровня белка от 0 или следов до +. В большинстве случаев при продолжении терапии протеинурия снижалась или спонтанно исчезала. При анализе данных клинических исследований и опыта пострегистрационного применения, имеющихся на данный момент, не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин, а данные клинических испытаний демонстрируют низкую частоту.
Эффекты в отношении скелетных мышц:
У пациентов, получавших лечение розувастатином во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, отмечались эффекты в отношении скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, сопровождающийся и не сопровождающийся острой почечной недостаточностью. У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими. При увеличении уровня КК (>5хВГН) лечение следует прекратить.
Эффекты в отношении печени:
Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, получающих розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими.
При приеме некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
Сексуальная дисфункция
Редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Частота рабдомиолиза, серьезных явлений со стороны почек и печени (главным образом, повышение уровня печеночных трансаминаз) выше при приеме препарата в дозе 40 мг.
Детская популяция:
В 52-недельном клиническом исследовании у детей и подростков повышение уровня креатинкиназы более 10хВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще, чем у взрослых. По остальным показателям профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходен с таковым у взрослых.
Противопоказания
Розувастатин противопоказан при следующих состояниях:
у пациентов с гиперчувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ
у пациентов с заболеванием печени в активной фазе, включая необъяснимые постоянные повышения сывороточных трансаминаз и любое повышение трансаминаз сыворотки, в 3 раза превышающее верхние границы нормы (ВГН)
у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
у пациентов с миопатией
у пациентов, одновременно получающих циклоспорин
во время беременности и в период лактации, и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:
умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)
гипотиреоз
личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц
токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
злоупотребление алкоголем
ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации в плазме крови
азиатские пациенты
сопутствующее применение фибратов.
Лекарственные взаимодействия
Ингибирование белков-переносчиков: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая переносчик OATP1B1, участвующий в захвате веществ печенью, и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску миопатии.
Циклоспорин: При сопутствующем применении розувастатина и циклоспорина показатели AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов, одновременно получающих циклоспорин.
Одновременное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Ингибиторы протеаз: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может сильно увеличить экспозицию розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместное применение 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 3-кратным и 7-кратным увеличением равновесных показателей AUC и Cmax розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз может рассматриваться после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты: Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к 2-кратному увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина. На основании данных специальных исследований взаимодействий, значимые фармакокинетические взаимодействия с фенофибратами не ожидаются, однако могут происходить фармакодинамические взаимодействия.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы; вероятно это связано с тем, что они могут вызывать миопатию при отдельном применении. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов. Эти пациенты также должны начинать лечение с дозы 5 мг.
Эзетимиб: Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг привело к 1,2-кратному увеличению показателя AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Тем не менее, нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которые могут приводить к нежелательным эффектам.
Антациды: Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался при приеме антацида через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к 20%-ному снижению AUC и 30%-ному снижению Cmax розувастатина. Это взаимодействие может быть связано с увеличением сократительной способности кишечника, вызванной эритромицином.
Тикагрелор: Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя правильный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, увеличению КФК (креатинфосфокиназы) и рабдомиолизу.
Ферменты цитохрома P450: Результаты исследований invitro и invivo показали, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является неподходящим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, лекарственные взаимодействия в результате опосредованного цитохромом Р450 метаболизма не ожидаются.Не наблюдается клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 1): При необходимости одновременного применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при применении дозы 40 мг в сутки без взаимодействующих лекарственных препаратов, например, 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (1,9-кратное увеличение) или 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавира/ ритонавира (3,1-кратное увеличение).
Таблица 1 Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения интенсивности) по данным опубликованных клинических исследований
Схема применения взаимодействующего препарата
Схема применения розувастатина
Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75-200 мг два раза в сутки, 6 месяцев
10 мг один раз в сутки, 10 дней
7,1-кратное
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
3,8-кратное
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
3,1-кратное
Велпатасвир 150 мг один раз в сутки
10 мг, однократная доза
2,7-кратное
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней
5 мг, однократная доза
2,6-кратное
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
2,3-кратное
Глецапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней
5 мг один раз в сутки, 7 дней
2,2-кратное
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней
20 мг один раз в сутки, 7 дней
2,1-кратное
Клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг и затем в дозе 75 мг один раз в сутки
20 мг, однократная доза
2-кратное
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
1,9-кратное
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 10 дней
10 мг, однократная доза
1,6-кратное
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней
10 мг 1 раз в сутки, 7 дней
1,5-кратное
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
1,4-кратное
Дронедарон 400 мг два раза в сутки
Данные отсутствуют
1,4-кратное
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
1,4-кратное **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, 14 дней
1,2-кратное **
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
«
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней
40 мг, 7 дней
«
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
«
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней
10 мг, 7 дней
«
Рифампин 450 мг один раз в сутки, 7 дней
20 мг, однократная доза
«
Кетоконазол 200 мг два раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
«
Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней
80 мг, однократная доза
«
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
20% ¯
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней
20 мг, однократная доза
47% ¯
* Данные, указывающие на х-кратное изменение, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией розувастатином. Данные, приведенные в виде процентных изменений, представляют собой процентное различие по сравнению с монотерапией розувастатином. Увеличение обозначается как “”, отсутствие изменений обозначается как “«”, уменьшение обозначается как “¯”. ** Некоторые исследования взаимодействий были проведены с применением различных доз розувастатина, в таблице показаны наиболее значимые соотношения.
Влияние розувастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты
Антагонисты витамина К: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или повышение дозы розувастатинау пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты группы кумарина), может привести к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Прекращение лечения или уменьшение дозы розувастатинаможет привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно проводить соответствующий мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Данное повышение уровней в плазме следует учитывать при выборе дозировки перорального контрацептива. Отсутствуют фармакокинетические данные у пациентов, получающих сопутствующую терапию розувастатином и ЗГТ, поэтому подобный эффект не может быть исключен. Однако данное сочетание широко применялось у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилось.
Другие лекарственные препараты:
Дигоксин: На основании данных специальных исследований взаимодействий, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота
Лекарственные взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не изучались. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может возрастать при совместном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим или тем и другим) все еще неизвестен. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.
У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение розувастатином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой.
Применение у детей
Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов. Интенсивность взаимодействий у детей не изучалась.
Особые указания
Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения ранее существовавшей миастении гравис или глазной формы миастении. В случае ухудшения симптомов, применение препарата Ромазик следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того же или другого статина.
Эффекты в отношении почек
Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в частности дозу 40 мг, и была преходящей или наблюдалась периодически в большинстве случаев. Протеинурия не была предвестником развития острой или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных явлений со стороны почек в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг. Следует учитывать необходимость проведения оценки функции почек в ходе рутинного наблюдения за пациентами, получающими дозу 40 мг.
Эффекты в отношении скелетных мышц
Эффекты со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз были зарегистрированы при применении розувастатина у пациентов при применении всех уровней доз и, в частности дозы > 20 мг.
Очень редкие случаи рабдомиолиза были зарегистрированы при применении эзетимиба в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия, и применять препараты в комбинации следует с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза, связанных с розувастатином в пострегистрационном периоде, была выше при применении дозы 40 мг.
Определение уровня креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после тяжелой физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин повышения КК, поскольку это может затруднять интерпретацию результата. Если уровни КК значительно повышены на исходном уровне (> 5xВГН), следует выполнить подтверждающий тест в течение 5-7 дней. Если повторный тест подтверждает исходный уровень КК> 5xВГН, начинать лечение не следует.
До лечения
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:
нарушение функции почек
гипотиреоз
личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц
токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
злоупотребление алкоголем
возраст старше 70 лет
ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации препарата в плазме
сопутствующее применение фибратов.
У подобных пациентов риск лечения следует оценивать с учетом возможной пользы; кроме того, рекомендуется клинический мониторинг. Если уровень КК существенно повышен на исходном уровне (> 5xВГН), лечение начинать не следует.
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о появлении необъяснимых болей в мышцах, слабости или судорог, особенно если они сочетаются с недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КК. Терапию следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5xВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5хВГН). Если симптомы разрешились и уровни КК восстановились до нормальных, следует рассмотреть возобновление лечения розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе на фоне тщательного мониторинга. У пациентов, у которых не наблюдается симптомов, рутинный мониторинг уровня КК не является необходимым. Отмечались очень редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически, ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами.
В клинических испытаниях не было выявлено свидетельств усиления эффектов со стороны скелетных мышц у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Тем не менее, увеличение числа случаев миозита и миопатии было отмечено у пациентов, получающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролиды. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при применении одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому, применение комбинации розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Пользу от дальнейших изменений уровней липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует тщательно оценить относительно потенциальных рисков применения таких комбинаций. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов.
Розувастатин не следует применять у любых пациентов с острым серьезным состоянием, свидетельствующим о наличии миопатии или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, крупное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Эффекты со стороны печени
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, которые употребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется определять показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения. Лечение розувастатином должно быть прекращено или доза должна быть уменьшена в случае, если уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота случаев серьезных явлений со стороны печени (в основном повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, связанной с гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует провести лечение основного заболевания до начала терапии розувастатином.
Расовая принадлежность
Фармакокинетические исследования показали увеличение экспозиции у азиатских пациентов по сравнению с представителями европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы
Увеличение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Во время начала лечения розувастатином и при увеличении его дозы у пациентов, получающих ингибиторы протеаз, следует оценивать пользу гиполипидемического эффекта розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, и возможное увеличение концентраций розувастатина в плазме. Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если не была проведена коррекция дозы розувастатина.
Фузидовая кислота
Препарат Ромазик нельзя назначать совместно с системными лекарственными формами фузидовой кислоты или в пределах 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение статином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих комбинированное лечение фузидовой кислотой и статинами. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например – для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения препарата Ромазик и фузидовой кислоты необходимо оценивать только на индивидуальной основе и при тщательном медицинском наблюдении.
Интерстициальное заболевание легких
Отдельные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если возникает подозрение на наличие интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что препараты класса статинов повышают содержание глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем это может привести к уровню гипергликемии, который может считаться формальным случаем диабета. Однако этот риск компенсируются снижением сосудистого риска при применении статинов, и поэтому не является причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия) подлежат тщательному клиническому и биохимическому мониторингу в соответствии с национальными стандартами.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Кожные нежелательные реакции тяжелой степени
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), были зарегистрированы в связи с лечением розувастатином. Прекратите применение препарата и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если заметите какие-либо из симптомов, описанных в разделе «Побочные действия».
Детская популяция
Оценка линейного роста (высоты), веса, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных признаков полового созревания по шкале Таннера у детей от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничена двухлетним периодом. После двух лет лечения в рамках исследования не выявлено влияния препарата на рост, вес, ИМТ или половое созревание.
В клиническом исследовании с участием детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, в сравнении с данными клинических исследований у взрослых чаще наблюдалось более чем 10-кратное превышение верхней границы нормы уровня креатинкиназы, а также мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности.
Нарушение переносимости лактозы
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
следует хранить в недоступном для детей месте.
Передозировка
В случае передозировки специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки показано симптоматическое лечение и поддерживающая терапия по мере необходимости. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Форма выпуска
Блистеры по 10 таблеток из Ал/ОПА/Ал/ПВХ. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Препарат не следует применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпуск по рецепту.
Название и адрес изготовителя
Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АO
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша
Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан:
Аgarda bemorda SАNTO kompaniyasiga mansub dori vositasini qabul qilgandan keyin nojoʼya taʼsirlar kuzatilsa – SАNTO kompaniyasi rahbariyati Oʼzbekiston hududida dori vositalaridan xavfsiz foydalanish uchun masʼul xodim bilan bogʼlanishni soʼraydi.