Полапикс

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Апиксабан.

Код АТХ: B01AF02

Фармакологические свойства

Полапикс представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Полапикс ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Полапикс не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.

В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (C_max) достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) или C_max апиксабана. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, объем распределения (Vss) – приблизительно 21 л.

Биотрансформация и элиминация

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, период полувыведения (Т_1/2) – около 12 ч. O-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени – изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Показания к применению

Полапикс 2,5 мг и 5 мг

профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как хроническая сердечная недостаточность ФК II-IV по NYHA (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Полапикс 2,5 мг

профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Способ применения и дозы

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

Рекомендуемая доза апиксабана составляет по 5 мг два раза в сутки.

Снижение дозы

Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя следующими факторами риска – возраст 80 лет и старше, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) – составляет по 2,5 мг два раза в сутки.

Терапия должна быть продолжительной.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТО)

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1 ниже.

Таблица 1.

	Режим дозирования	Максимальная суточная доза
Лечение ТГВ и ТЭЛА	10 мг два раза в сутки первые 7 дней	20 мг
Лечение ТГВ и ТЭЛА	Затем 5 мг два раза в сутки	10 мг
Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА	2,5 мг два раза в сутки	5 мг

Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.

Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12-24 часов после операции.

При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТО и риска кровотечения после вмешательства.

Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.

Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.

Пропуск приема препарата

Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен немедленно принять Полапикс, а затем продолжить прием в режиме два раза в сутки.

Замена препарата

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на Полапикс (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует.

Переход с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Полапикс

При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Полапикс следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием препарата Полапикс, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2,0.

Переход с терапии Полапикс на АВК

При переводе пациентов с терапии препаратом Полапикс на АВК следует продолжать прием препарата Полапикс в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения препарата Полапикс и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы препарата Полапикс. Одновременный прием препарата Полапикс и АВК следует продолжать до достижения значения МНО ≥ 2,0.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Полапикс у детей и подростков до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

НКФП – коррекции дозы препарата не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы.

Профилактика ВТО и лечение ВТО – коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Прием препарата Полапикс противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза и более выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим в данной группе пациентов Полапикс следует применять с осторожностью.

До начала приема препарата Полапикс необходимо провести исследование функции печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

в отношении пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью действуют следующие рекомендации: для профилактики ВТЭ после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ) (только для дозировки 2,5 мг), лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) коррекции дозы не требуется;
для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы 2,5 мг два раза в сутки. При отсутствии других критериев снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.

В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) действуют следующие рекомендации:

для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТО), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (тВТО) апиксабан следует принимать с осторожностью;
для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или находящихся на диализе, прием препарата не рекомендуется этой группе пациентов.

Масса тела

НКФП – коррекции дозы не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы.

Профилактика ВТО и лечение ВТО – коррекции дозы препарата не требуется.

Пол

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты, которым выполняют катетерную абляцию (НКФП)

Пациенты могут продолжать принимать апиксабан во время выполнения катетерной абляции.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

Пациенты с НКФП, которые нуждаются в проведении кардиоверсии, могут начать или продолжать терапию апиксабаном.

У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует рассмотреть возможность исключения тромбоза левого предсердия с помощью визуализационных методов исследования (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)) перед выполнением кардиоверсии в соответствии с общепринятыми медицинскими руководствами.

Пациенты, которые начинают лечение апиксабаном, должны получать препарат в дозе 5 мг два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз) перед выполнением кардиоверсии для обеспечения надлежащего антикоагулянтного эффекта. Режим дозирования необходимо сократить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 однократных доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы препарата.

Если проведение кардиоверсии необходимо раньше, чем 5 доз апиксабана могут быть приняты, следует применять начальную нагрузочную дозу 10 мг, затем 5 мг два раза в сутки. Следует снижать нагрузочную дозу до 5 мг, с последующим режимом дозировки 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Начальная нагрузочная доза должна быть принята не менее чем за 2 часа до начала кардиоверсии.

В отношении всех пациентов, которым выполняют кардиоверсию, перед проведением процедуры необходимо получить подтверждение, что пациент принял апиксабан согласно предписанию. При принятии решений об инициации и продолжительности лечения следует принимать во внимание рекомендации признанных руководств по антикоагулянтной терапии пациентов, проходящих кардиоверсию.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Имеется ограниченный опыт терапии апиксабаном в рекомендуемой дозе для пациентов с НКФП при использовании в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или перенесших ЧКВ после достижения гемостаза.

Метод и путь введения

Для приема внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетки Полапикс необходимо проглатывать, запивая водой.

Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки целиком, таблетки Полапикс можно размельчить и суспендировать в воде, или 5% водном растворе декстрозы (5ДВ), или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь. В качестве альтернативы, таблетки Полапикс можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5ДВ и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Действующее вещество в размельченных таблетках Полапикс стабильно в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов.

Побочные действия

Препарат может вызывать указанные ниже нежелательные реакции:

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ)

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, кровотечения, гематомы, тошнота, закрытая травма.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): тромбоцитопения, кожный зуд, артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровоизлияния и кровотечения после выполнения инвазивных процедур (в том числе гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), кровохарканье, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, мышечное кровоизлияние, алопеция.

Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): кровоизлияние в головной мозг^†, внутрибрюшное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, забрюшинное кровотечение, кожная сыпь, мультиформная эритема, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, травматическое кровотечение.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска (НКФП)

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, кровотечения, гематомы, артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), носовое кровотечение, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, гематурия, закрытая травма.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): тромбоцитопения, гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кожный зуд, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), кровоизлияние в головной мозг^†, внутрибрюшное кровотечение, кровохарканье, геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, кожная сыпь, алопеция, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства, травматическое кровотечение.

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): кровотечение из дыхательных путей, забрюшинное кровотечение, мышечное кровоизлияние.

Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10.000): мультиформная эритема.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ)

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): анемия, тромбоцитопения, кровотечения, гематомы, носовое кровотечение, тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, кожная сыпь, гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения, закрытая травма.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия, кожный зуд, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву), артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), кровохарканье, геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, алопеция, мышечное кровоизлияние, кровотечение в месте введения, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства, травматическое кровотечение.

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): кровоизлияние в головной мозг^†, кровотечение из дыхательных путей.

Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): забрюшинное кровотечение, мультиформная эритема.

^†Термин «кровоизлияние в головной мозг» объединяет все виды внутричерепных и внутриспинальных кровотечений (например, геморрагический инсульт в базальном ядре, кровоизлияние в можечок, субдуральное и внутрижелудочковое кровотечения.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата
клинически выраженное активное кровотечение
заболевание печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения
наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском массивного кровотечения, например язва ЖКТ в настоящем или недавнем прошлом, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровотечение, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов
одновременное применение с любым другим антикоагулянтом, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы
беременность
детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения C_max – в 1,6 раза. Не рекомендуется применение препарата Апиксабан у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), повидимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений C_max – в 1,3 раза. Напроксен (является ингибитором P-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и C_max апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений AUC и C_max апиксабана в 1,6 и 1,3 раза, соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54 % и 42 %, соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, так как при этом эффективность может быть снижена.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.

Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) терапию препаратом Апиксабан можно назначать в сочетании с антиагрегантами.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и C_max апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.

Препарат Полапикс следует с осторожностью применять одновременно с НПВП, АСК или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять другие препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено значимого взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15% и 18%, соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или C_max апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

In vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P- гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или C_max дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P- гликопротеина.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и C_max напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.

Особые указания

Применять строго по назначению врача. Прежде чем начать прием препарата Полапикс, следует проконсультироваться со своим врачом или работником аптеки, если:
у пациента риск кровотечений

Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Полапикс, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Полапикс следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве

пациент принимает другие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременное применение препарата Полапикс с антиагрегантами повышает риск кровотечения. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Полапикс с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина) или НПВП, включая АСК. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с препаратом Полапикс другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.

пациент принимает тромболитические (растворяющие тромбы) средства для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.

у пациента искусственные клапана сердца

Применение препарата Полапикс для этой группы пациентов не рекомендуется.

у пациента планированы хирургические и инвазивные процедуры

Применение препарата Полапикс следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Применение препарата Полапикс следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Полапикс следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз. У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Полапикс перед катетерной аблацией.

пациент хочет временно прекращать терапию

Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Полапикс, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и, если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Полапикс, ее следует возобновить как можно скорее.

у пациента лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Полапикс в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, так как безопасность и эффективность апиксабана не установлены.

у пациента почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки.

У пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.

пациент пожилого возраста

С возрастом риск кровотечения может повышаться. Также одновременное применение препарата Полапикс и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

у пациента малая масса тела

При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.

у пациента печеночная недостаточность

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда-Пью). Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ>2×ВГН или общего билирубина ≥1,5×ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат апиксабана следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Полапикс необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

пациент принимает ингибиторы цитохрома P450 и ингибиторы P-gp

Не рекомендуется применение препарата Полапикс у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

пациент принимает индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение препарата Полапикс с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %).

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp:

с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, так как эффективность может быть снижена.
у пациента планированы оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.

у пациента выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Полапикс. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства (обезболивание с введением препаратов в канал спинного мозга) врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

у пациента антифосфолипидный синдром (аутоиммунное заболевание, которое характеризуется повторяющимися тромбозами и проблемами со стороны репродуктивной системы)

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Полапикс, не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина I). У этих пациентов применение ППОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К. Эффективность и безопасность апиксабана у пациентов с АФС не установлены.

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.

Применение при беременности и период лактации

Беременность
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Лактация
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Полапикс следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.
Фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Апиксабан не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Вспомогательные вещества
Полапикс содержит лактозы моногидрат. В случае непереносимости некоторых сахаров, следует обратиться к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.
Полапикс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку 2,5 мг, 5 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

Передозировка

Симптомы
При передозировке возрастает риск кровотечений. Не ожидается, что применение гемодиализа (метода внепочечного очищения крови) при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.
Лечение
Антидот не известен. В случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.

Форма выпуска

По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 2 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения