Фармакотерапевтическая группа: антагонисты альдостерона.

Код ATХ: C03DA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эплеренон является селективным по связыванию с рекомбинантными минералокортикоидными рецепторами человека по сравнению со связыванием с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона – ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регулировании артериального давления и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 ч после применения. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%.

Метаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3А4 цитохрома P-450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом.

После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченого радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% с мочой. Период полувыведения в фазе элиминации эплеренона составляет около 3-5 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.

Показания к применению

Эплеренон применяют:

• в качестве компонента стандартной терапии с применением бета-адреноблокаторов с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда;
• в качестве компонента стандартной терапии с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с (хронической) сердечной недостаточностью (II ФК по классификации NYHA) и с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF ≤30%).

Способ применения и дозы

Эплеренон можно принимать во время или независимо от приема пищи.

Дозировка

С целью проведения индивидуального подбора дозы доступны лекарственные формы, содержащие 25 мг и 50 мг действующего вещества. Максимальная доза составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда:

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1). Обычно лечение эплереноном целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с (хронической) сердечной недостаточностью (II функциональный класс по NYHA):

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, с учетом уровня калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1).

У пациентов, у которых концентрация калия в сыворотке составляет >5,0 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не рекомендуется.

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, на протяжении первой недели лечения и через один месяц после начала применения препарата или изменения дозы. В дальнейшем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала лечения, дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в Таблице 1.

Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения

Уровень калия в сыворотке (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
<5,0	Увеличить	с 25 мг через день до 25 мг один раз в сутки с 25 мг один раз в сутки дo 50 мг один раз в сутки
5,0-5,4	Сохранить	Без изменения дозы
5,5-5,9	Снизить	с 50 мг один раз в сутки дo 25 мг один раз в сутки с 25 мг один раз в сутки дo 25 мг через день 25 мг через день и дo oтмены препарата
≥6,0	Отменить	Не касается

После отмены эплеренона в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови ≥6,0 ммоль/л, применение эплеренона в дозе 25 мг через день можно возобновить в том случае, если концентрация калия будет составлять менее 5,0 ммоль/л.

Дети и подростки

До сих пор не установлены безопасность и эффективность применения эплеренона у детей и подростков.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции начальной дозы для пациентовпожилого возраста не требуется. В связи с возрастным ухудшением функции почек, повышается риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста. Этот риск может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию лекарственного препарата в организме, особенно при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови и подобрать дозу согласно Таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) начальная доза составляет 25 мг через день и должна быть изменена в зависимости от уровня калия (смотри Таблица 1). Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Отсутствует опыт применения у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. При применении эплеренона у этих пациентов следует соблюдать осторожность.

Применение дозы большей чем 25 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. не было исследовано.

Применение эплеренона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) противопоказано.

Эплеренон не удаляется при диализе.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.

Применение у пациентов, получающих другие лекарственные препараты

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, напр., амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки.

Побочные действия

Нежелательные реакции сгруппированы согласно системам и органам организма, к которым они относятся, и по абсолютной частоте возникновения. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100 дo <1/10); нечасто (≥1/1 000 дo <1/100);не известна (частота не может быть определена на основании доступных данных).

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто: инфекции, пиелонефрит, фарингит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперкалиемия, гиперхолестеринемия

Нечасто: гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия

Нарушения психики

Часто: бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружения, обморок, головные боли

Нечасто: гипестезия

Нарушения со стороны сердца

Часто: левожелудочковая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий

Нечасто: тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия

Нечасто: тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, запоры, рвота

Нечасто: метеоризм

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холецистит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд

Нечасто: повышенное потоотделение, ангионевротический отек

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги, боль в спине

Нечасто: костно-мышечные боли

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек

Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Нечасто: гинекомастия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения

Нечасто: недомогание

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови

Нечасто: снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста (англ. EGF-R), повышение уровня глюкозы в крови.

В исследовании EPHESUS было отмечено численное учащение случаев инсульта в группе пациентов старческого возраста (старше 75 лет). Тем не менее, статистической разницы между частотой инсультов в группе плацебо (22) и группе эплеренона (30) зафиксировано не было. В исследовании EMPHASIS-HF среди пациентов старческого возраста (≥ 75 лет) регистрировались случаи инсульта: 9 в группе эплеренона и 8 в группе плацебо.

Сообщение о побочных действиях

В случае появления любых из вышеперечисленных или других нежелательных явлении, не указанных в этой инструкции, необходимо сообщить о них врачу или фармацевту.

Благодаря сообщениям о побочных реакциях можно будет собрать обширную информацию о безопасности применения препарата.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу препарата
• Уровень калия в сыворотке до начала лечения >5,0 ммоль/л
• Тяжелая почечная недостаточность, определяемый показатель скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4 (напр., итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон)
• Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффекты антигипертензивных лекарственных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (англ. ACEI), антагонисты рецептора ангиотензина II (англ. ARB)

При одновременном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и (или) антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с повышенным риском нарушений функции почек, например, у пациентов пожилого возраста. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Литий

Взаимодействие эплеренона с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать уровень лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут приводить к нарушению функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП)

Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). Пациентов, получающих эплеренон и НПВП, необходимо адекватно гидратировать, необходимо провести контроль функции почек до начала лечения.

Триметоприм

Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

Альфа₁-адреноблокаторы (напр., празозин, альфузозин)

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторови эплеренона существует вероятность усиления гипотензивного эффекта и (или) развитие ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения эплеренона и альфа₁-адреноблокатороврекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

Одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может повышать гипотензивный эффект и риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид

Одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором глюкопротеина Р.

Дигоксин

Фармакокинетическое исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, установило статистически значимое 16% увеличение значения AUC_0-24 после совместного применения дигоксина в дозе 200 мкг и эплеренона в дозе 100 мг в виде однократной суточной дозы. Это повышение AUC не сопровождалось клиническими симптомами токсичности дигоксина. Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4

Результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4, т.е. мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.

Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4: Значимые фармакокинетические взаимодействия могут отмечаться при одновременном применении эплеренона с ингибиторами фермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.
• Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4: Одновременное применение эплеренона с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимые фармакокинетические взаимодействия, проявляющиеся увеличением AUC эплеренона на 98-187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой (мощный индуктор CYP3А4), с эплереноном вызвал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая риск уменьшения эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) и эплеренона не рекомендуется.

Антациды

На основании результатов фармакокинетического клинического исследования не предполагается значимых взаимодействий антацидов с эплереноном при их одновременном применении.

Особые указания

Гиперкалиемия

При применении эплеренона может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пациенты пожилого возраста с почечной недостаточностью и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании доказано, что введение гидрохлортиазида на фоне лечения эплереноном препятствует увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Одновременно назначать эплеренон с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (англ. ACEI) или антагонистами рецептора ангиотензина II (англ. ARB) следует с соблюдением тщательной осторожности. При одновременном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и (или) антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Данные исследования, касающиеся пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией ограничены, однако в этой группе пациентов отмечено увеличение частоты развития гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. Следует контролировать уровень электролитов у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение эплеренона не изучалось, поэтому его назначение противопоказано.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3А4 не рекомендуется.

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Одна таблетка Эспиро 25 мг содержит 39,51 мг лактозы моногидрата.

Одна таблетка Эспиро 50 мг содержит 79,02 мг лактозы моногидрата.

Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность

 Достоверные сведения о применении эплеренона у беременных женщин отсутствуют. В экспериментах на животных прямое и опосредованное негативное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и развитие новорожденного не выявлено. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь, но результаты доклинических исследований указывают на то, что эплеренон и (или) его метаболиты присутствуют в молоке крыс. Молодые крысы, принимающие это вещество с молоком, развивались нормально. Учитывая, что возможные нежелательные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки.

Фертильность: отсутствуют данные относительно исследований фертильности у людей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и обслуживанию механизмов

Данные о влиянии эплеренона на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Передозировка

Не описано случаев нежелательных эффектов после передозировки препаратом у человека.

Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и (или) гиперкалиемия. Эплеренон не может быть выведен при гемодиализе. Доказано, что эплеренон активно связывается с активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показано стандартное лечение.

Форма выпуска

По 10 таблеток в блистеры ПВХ/Алюминий.

По 3 блистера (3х10) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша

Наименование и адрес организации, принимающей претензии по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан:

Представительство «ПОЛЬФАРМА» АО,

г. Ташкент, ул. Козитарнов, 50

Тел.: +99897 107 55 99

Автоответчик: +99871 205 10 48

Адрес электронной почты: info.uzbekistan@santo.uz